De vigtigste indikationer er svær akut inflammation i centrale og/eller vitale organsystemer eller udbredt inflammatorisk aktivitet i bevægeapparatet ved autoimmune, vaskulit-, bindevævs- og ledsygdomme, hvor aktiviteten ikke lader sig kontrollere med andre antireumatika. Eksempelvis kan systemisk glukokortikoidbehandling ved arteritis temporalis, nedsætte risikoen for blindhed fra omkring 50% til næsten 0. Ved reumatoid artritis kan systemisk glukokortikoidbehandling i kombination med DMARD i sjældne tilfælde (graviditet, gamle patienter, der dårligt tåler anden terapi) være indiceret i kortere perioder, hvor en udtalt aktivitet i ledsygdommen ikke lader sig kontrollere på anden måde, samt i tilfælde af alvorlige ekstraartikulære manifestationer. Andre vigtige indikationer er visse allergiske og hæmatologiske lidelser, sarkoidose, multipel sklerose, binyrebarkinsufficiens m.fl.  

Ved glukokortikoidbehandling til immunsuppression er én måde fra start at anvende den dosis, som er nødvendig for at opnå den ønskede kontrol af sygdomsaktiviteten, hvorefter dosis, så hurtigt tilstanden tillader det, aftrappes til den mindste dosis, der kan kontrollere sygdomsaktiviteten. Det tilstræbes, at denne dosis ikke overstiger, hvad der svarer til 7,5 mg prednisolon i døgnet.
Intermitterende parenteral indgift af høje doser glukokortikoid (250-500-1.000 mg methylprednisolon) er en anden måde at anvende glukokortikoidbehandling til immunsuppression, fx ved autoimmune vaskulit- og bindevævssygdomme med alvorlig og/eller hurtigt progredierende organskade samt visse hæmatologiske, endokrine og neurologiske sygdomme.

Til immunsuppressiv terapi anvendes primært syntetiske glukokortikoider. 

Behandlig med systemisk glukokortikoid i graviditeten er en specialistopgave. 

Ved immunsuppressiv terapi kan prednisolon benyttes i lavest mulige dosis på velovervejet indikation, idet dette kun i beskedent omfang passerer placentabarrieren.