Relevante links
Ketoconazol hæmmer kortisolsyntesen gennem hæmning af flere CYP-enzymer i binyrerne.

Anvendelsesområder

Behandling af Cushings syndrom.
Dispenseringsform

Tabletter. 1 tablet indeholder 200 mg ketoconazol.
Doseringsforslag

Doseres individuelt.
Voksne og børn over 12 år
- Sædvanlig initialdosis 400-600 mg dgl. fordelt på 2-3 doser. Vejledt af kortisolmålinger kan dosis øges med 200 mg/dag hver 7.-28. dag.
- Sædvanlig vedligeholdelsesdosis 600-800 mg dgl. fordelt på 2-3 doser. Højst 1.200 mg dgl. fordelt på 2-3 doser.
- Block-replacement terapi. Kortisolblokade med ketoconazol kan kombineres med substitutionsbehandling med hydrokortison. Vedligeholdelsesbehandling med ketoconazol øges i så fald sædvanligvis med 200 mg dgl.
Bemærk:
- I tilfælde af binyrebarkinsufficiens (kortisolmangel): Alt efter sværhedsgrad kan dosis nedsættes (med mindst 200 mg/dag), behandlingen seponeres og/eller substitutionsbehandling med hydrokortison initieres. Efter ophørt binyrebarkinsufficiens kan ketoconazol-behandlingen genoptages med lavere dosis.
Nedsat nyrefunktion

Forsigtighed, betinget
-
GFR 0-60 ml/min.
Samtidig brug af clarithromycin, colchicin, fesoterodin og solifenacin er kontraindiceret.
Beregn eGFR for patienter > 17 år: Beregning af eGFR ud fra CKD-EPI–formlen
Kontraindikationer

- Overfølsomhed over for svampemidler af imidazol-typen.
- Leverlidelser og/eller leverenzymniveauer over 2 gange den øvre normalgrænse.
- Forlænget QTc-interval.
- Kombination med lægemidler, hvor ketoconazols hæmmende virkning på CYP3A4 og P-glykoprotein kan give anledning til øget risiko for alvorlige bivirkninger, herunder:
- Visse statiner (fx simvastatin, atorvastatin)
- Visse midler, der kan medføre forlænget QTc-interval (fx methadon, pimozid, sertindol, saquinavir)
- Visse benzodiazepiner (fx triazolam, midazolam, alprazolam)
- Vardenafil hos mænd over 75 år
- Derudover en række andre midler: Dabigatran, eplerenon, ergotamin, everolimus, felodipin, irinotecan, lurasidon, quetiapin, ritonavir, sirolimus, tolvaptan.
- Se endvidere interaktioner.
Forsigtighedsregler

Binyrebarkfunktion
- Ved behandlingens start skal dU-kortisol monitoreres med få dages/ugers mellemrum.
- Ved etableret behandling kan monitorering af kortisolniveauer i urin eller serum udføres hver 3.-6. måned.
- Patienten monitoreres for tegn på binyrebarkinsufficiens og informeres om symptomerne.
Leverfunktion
ALAT og bilirubin skal måles regelmæssigt:
- Ugentligt i en måned efter behandlingsstart
- Derefter månedligt i 6 måneder
- Derefter, ved stabil dosis, hver 3. måned
- Ved evt. dosisøgning ugentligt i en måned.
Ved stigning i leverenzymniveauet på mindre end 3 gange normalgrænsen skal leverfunktionen monitoreres hyppigere, og dosis nedsættes med mindst 200 mg dgl.
Ved stigning i leverenzymniveauet på mere end 3 gange normalgrænsen og/eller ved tegn på hepatitis skal behandlingen seponeres.
Forlænget QTc-interval
Ekg udføres:
- Før behandlingsstart
- Efter 3-7 dages behandling
- Ved ordination af medicin, der kan medføre forlænget QTc-interval
- På klinisk indikation.
Andre forsigtighedsregler
- Ved aklorhydri bør ketoconazol gives sammen med syreholdige drikkevarer, da den manglende aciditet ellers vil hindre optaget.
Bivirkninger

Meget almindelige (> 10%) | Leverpåvirkning. |
Almindelige (1-10%) | Abdominalsmerter, Diarré, Kvalme, Opkastning.
Binyrebarkinsufficiens. Hudkløe, Hududslæt. |
Ikke almindelige (0,1-1%) | Trombocytopeni.
Svimmelhed. Allergiske reaktioner (herunder anafylaktisk reaktion og angioødem). Alopeci. |
Sjældne (0,01-0,1%) | Alvorlige hepatiske skader (herunder hepatitis, hepatisk nekrose og dødeligt leversvigt). |
Ikke kendt | Nedsat serum-testosteron
(forbigående).
Alkoholintolerans. Artralgi. Intrakraniel trykstigning, Paræstesier. Nervøsitet. Erektil dysfunktion, Gynækomasti, Oligospermi. Dermatitis, Erytem, Erythema multiforme, Fotosensibilitet. Perifere ødemer. |
Interaktioner

Ketoconazol er en kraftig hæmmer af CYP3A4 og P-glykoprotein og metaboliseres selv hovedsageligt via CYP3A4. Kombination med en række andre midler giver derfor anledning til interaktioner.
Se endvidere Elimination og cytokrom P450-systemet og P-glykoprotein for lister over substrater, inhibitorer og induktorer af henholdsvis CYP3A4 og P-glykoprotein.
Eksempler på kombinationer, der ikke bør anvendes:
- Alprazolam (bl.a. risiko for respirationsdepression)
- Atorvastatin (øget risiko for muskelbivirkninger)
- Bosentan (øget risiko for leverbivirkninger)
- Cabozantinib (øget risiko for forlænget QTc-interval)
- Carbamazepin (ketoconazols biotilgængelighed reduceres væsentligt)
- Clarithromycin (øget risiko for forlænget QTc-interval og leverbivirkninger ved nedsat nyrefunktion)
- Colchicin (øget risiko for colchicin toksicitet, særligt ved nedsat nyrefunktion)
- Crizotinib (øget risiko for forlænget QTc-interval og leverbivirkninger)
- Dabigatran (øget blødningsrisiko)
- Dabrafenib (øget risiko for forlænget QTc-interval)
- Dasatinib (øget risiko for forlænget QTc-interval)
- Domperidon (øget risiko for forlænget QTc-interval))
- Dronedaron (øget risiko for kardiovaskulære bivirkninger)
- Ebastin (øget risiko for forlænget QTc-interval)
- Eletriptan
- Eplerenon (øget risiko for hyperkaliæmi og hypotension)
- Ergotamin (øget risiko for bl.a. ergotisme)
- Erlotinib (bl.a. øget risiko for forlænget QTc-interval)
- Everolimus (AUC for everolimus øges med ca. 15 gange)
- Felodipin (øget risiko for ødem og hjerteinsufficiens)
- Fesoterodin (øget risiko for forlænget QTc-interval, særligt ved nedsat nyrefunktion)
- Haloperidol (øget risiko for forlænget QTc-interval)
- Ibrutinib (øget risiko for ibrutinib relateret toksicitet)
- Irinotecan
- Isavuconazol (øget risiko for bivirkninger af isavuconazol)
- Isoniazid (ketoconazols biotilgængelighed reduceres væsentligt)
- Lapatinib (øget risiko for forlænget QTc-interval)
- Lurasidon
- Methadon (øget risiko for kardiovaskulære bivirkninger)
- Midazolam, oral (bl.a. risiko for respirationsdepression)
- Naloxegol (AUC for naloxegol øges 12,9 gange)
- Nevirapin
- Nilotinib (øget risiko for forlænget QTc-interval)
- Pasireotid (øget risiko for forlænget QTc-interval)
- Phenytoin (ketoconazols biotilgængelighed reduceres væsentligt)
- Pimozid (øget risiko for kardiovaskulære bivirkninger)
- Quetiapin (øget risiko for quetiapin toksicitet)
- Reboxetin (smalt terapeutisk indeks for reboxetin)
- Rifabutin (ketoconazols biotilgængelighed reduceres væsentligt)
- Rifampicin (ketoconazols biotilgængelighed reduceres væsentligt)
- Ritonavir (øget risiko for bivirkninger)
- Rivaroxaban (øget blødningsrisiko)
- Salmeterol (øget risiko for forlænget QTc-interval)
- Saquinavir (øget risiko for forlænget QTc-interval)
- Sertindol (øget risiko for forlænget QTc-interval)
- Sildenafil (øget risiko for bivirkninger)
- Simvastatin (øget risiko for muskelbivirkninger)
- Sirolimus (AUC for sirolimus øges ca. 11 gange)
- Solifenacin (øget risiko for forlænget QTc-interval, særligt ved nedsat nyrefunktion)
- Sunitinib (øget risiko for forlænget QTc-interval)
- Tadalafil (øget risiko for bivirkninger)
- Tolterodin (øget risiko for forlænget QTc-interval, særligt ved nedsat nyrefunktion)
- Tolvaptan
- Triazolam (bl.a. risiko for respirationsdepression)
- Vardenafil (øget risiko for bivirkninger, særligt hos mænd over 75 år).
Se endvidere Kontraindikationer.
Eksempler på kombinationer, hvor øget monitorering og/eller dosisjustering anbefales:
Alfentanil, aliskiren, aprepitant, aripiprazol, bortezomib, budesonid, buprenorphin, buspiron, busulfan, cabazitaxel, ciclesonid, ciclosporin, cinacalcet, dexamethason, digoxin, docetaxel, edoxaban, everolimus, fentanyl, fluticason, imatinib, maraviroc, methylprednisolon, midazolam i.v., oxycodon, paclitaxel, phenprocoumon, praziquantel, repaglinid, risperidon, ritonavir, saxagliptin, tacrolimus, temsirolimus, verapamil, vinblastin, vincristin, warfarin.
Andre interaktioner
Lægemidler, der øger pH i ventriklen, forringer absorptionen af ketoconazol. Syreneutraliserende midler må først gives 2 timer efter administration af ketoconazol.
Graviditet

Baggrund: Et case-controlstudie viste ikke øget forekomst af misdannelser hos børn, der var eksponerede for ketoconazol i 1. trimester, men antal af cases var få. Succesfuld behandling af Cushings sygdom under graviditet med ketoconazol har været meddelt; en sådan behandling skal forestås af en specialist.
Amning

Baggrund: Baseret på data fra 1 kvinde er den relative vægtjusterede dosis estimeret til 0,4%, hvilket almindeligvis er betryggende lavt. Risikoen for påvirkning af barnet er ringe, men kliniske data savnes.
Bloddonor

Farmakodynamik

Hæmmer kortisolsyntesen gennem hæmning af flere cytochrom P450-enzymer i binyrerne. Primært hæmmes aktiviteten af 17α-hydroxylase.
Farmakokinetik

- Absorberes i varierende grad fra mave-tarmkanalen.
- Maksimal plasmakoncentration efter 1-2 timer.
- Metaboliseres i leveren primært via CYP3A4 til inaktive metabolitter.
- Eliminationen er bifasisk med plasmahalveringstider på ca. 2 timer og ca. 8 timer.
- 2-4% udskilles uomdannet gennem nyrerne.
Indholdsstoffer

Hjælpestoffer

Firma

Pakninger, priser, tilskud og udlevering

Tilskud | Udlevering | Disp.form og styrke | Vnr. | Pakning | Pris i kr. | Pris DDD |
---|---|---|---|---|---|---|
(BEGR) | tabletter 200 mg (kan dosisdisp.) | 117893 |
60 stk. (blister)
|
6.472,85 | 107,88 |
Foto og identifikation


![]() Tabletter 200 mg |
Præg: |
Intet præg
|
Kærv: | Ingen kærv |
Farve: | Hvid |
Mål i mm: | 10 x 10 |

Referencer
4504. Kazy Z, Puhó E, Czeizel AE. Population-based case-control study of oral ketoconazole treatment for birth outcomes. Congenit Anom (Kyoto). 2005; 45(1):5-8, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15737124 (Lokaliseret 11. juli 2019)
4503. Aron DC, Schnall AM, Sheeler LR. Cushing's syndrome and pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1990; 162(1):244-52, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2405679 (Lokaliseret 11. juli 2019)

