Bosentan "Accord"

Tabletter. 1 tablet (filmovertrukken) indeholder 62,5 mg eller 125 mg bosentan.  

Pulmonal arteriel hypertension 

• Voksne og børn over 15 år
  • Initialt 62,5 mg 2 gange dgl. i 4 uger.
  • Derefter 125 mg 2 gange dgl.
  • Ved klinisk forværring kan dosis under forsigtighed øges til 250 mg 2 gange dgl.
• Børn > 1 år
  • 2 mg/kg legemsvægt 2 gange dgl.

Systemisk sklerose med eksisterende fingersårssygdom 

• Voksne
  • Initialt 62,5 mg 2 gange dgl. i 4 uger.
  • Derefter 125 mg 2 gange dgl.

Bemærk: 

• Ved seponering bør doseringen aftrappes gradvis over 3-7 dage.
• Tabletterne skal tages morgen og aften med et glas vand.
• De kan tages med eller uden mad.

Kontraindiceret ved moderat til stærkt nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C), da bosentan er associeret med stigninger i leverenzymer, levertoxicitet, leversvigt og derfor kan forværre tilstanden.  

• Forhøjede levertransaminaser (ASAT/ALAT > 3 gange øvre normalgrænse).
• Samtidig behandling med ciclosporin.

• Det anbefales, at hæmoglobinkoncentrationen undersøges inden behandling. Måles månedligt de første 4 måneder og derefter hver 3. måned.
• Levertransaminaseniveauer skal måles inden behandlingens start og derefter med månedlige intervaller samt 2 uger efter dosisændring. Ved stigning skal testen altid bekræftes med en ny blodprøve.
  • Transaminasestigning > 3-5 gange øvre normalgrænse. Hvis målingen bekræftes, reduceres dosis, alternativt må behandlingen seponeres.
  • Ved transaminaser > 5-8 gange øvre normalgrænse seponeres behandlingen, og transaminaser måles mindst hver anden uge. Hvis transaminaseniveauerne reetableres til de samme niveauer som før behandling, kan det overvejes at genoptage behandling.
  • Ved transaminasestigning > 8 gange øvre normalgrænse skal behandlingen seponeres.

• Samtidig indgift af bosentan og ciclosporin øger plasmakoncentrationen af bosentan væsentligt, og kombinationen frarådes. Lignende mekanisme kan muligvis forekomme ved sirolimus og tacrolimus, og samtidig anvendelse med bosentan er ikke tilrådelig.
• Fluconazol, som hæmmer CYP2C9 og i en vis udstrækning også CYP3A4, medfører kraftig forøgelse af plasmakoncentrationen af bosentan, og samtidig anvendelse kan ikke anbefales. Samtidig behandling med både en stærk CYP3A4-inhibitor, fx ketoconazol, itraconazol eller ritonavir, og en CYP2C9-inhibitor, fx voriconazol, og bosentan kan derfor ikke anbefales.
• Proteasehæmmere som lopinavir/ritonavir reducerer clearance af bosentan betragteligt, og samtidig indgift kræver monitorering.
• Rifampicin, en potent inducer af CYP3A4, nedsætter plasmakoncentrationen af bosentan med op til 90 %, og samtidig behandling anbefales ikke. Tilsvarende kan andre inducere af CYP3A4, fx carbamazepin, phenytoin og naturlægemidler indeholdende perikon, reducere virkningen af bosentan. Se tabel 2 i Elimination og cytokrom P450-systemet.
• Bosentan kan nedsætte virkningen af hormonale kontraceptiva, og anden præventionsmetode må tilføjes.
• Ved samtidig behandling med warfarin og tilsvarende antikoagulantia anbefales forstærket monitorering af INR.
• Samtidig behandling med glibenclamid nedsætter plasmakoncentrationen af glibenclamid med ca. 40% og af bosentan med ca. 30%, kombinationen bør undgås.
• Samtidig behandling med sildenafil nedsætter AUC for sildenafil med ca. 60% og øger AUC for bosentan med op til 50%. Forsigtighed tilrådes.
• Bosentan reducerer tadalafils systemiske eksponering med 42% og C_max med 27%.

Baggrund: Teratogent i dyrestudier i doser svarende til humane doser. Graviditet er kontraindiceret under behandling og i mindst 3 måneder efter seponering. 

Se også Klassifikation - graviditet. 

Kvinder i den fertile alder bør anvende sikker kontraception. Hormonel prævention skal suppleres med anden prævention, jf. interaktioner. 

Bosentan kan muligvis nedsætte sædtallet ved mandlige patienter. Det kan ikke udelukkes, at dette kan påvirke mandens fertilitet. 

Baggrund: Der findes ingen data for udskillelse i modermælk. Med baggrund i dyrestudier er der potentiale for alvorlige bivirkninger. 

Dobbelt endothelinreceptorantagonist (ERA) med affinitet til både endothelin A- og B-receptorer. Bosentan nedsætter både den pulmonale og systemiske vaskulære modstand, hvilket forøger hjertets minutvolumen, uden at hjertefrekvensen øges. 

• Biotilgængelighed ca. 50%.
• Maksimal plasmakoncentration efter 3-5 timer.
• Metaboliseres i leveren via CYP2C9 og CYP3A4 til 3 metabolitter, hvoraf én er aktiv.
• Udskilles med galden.
• < 3% udskilles uomdannet gennem nyrerne.