Kroniske smertetilstande

Revideret: 04.08.2020

Kroniske smerter defineres som smerter gennem mere end 6 måneder. Det kan være smerter, der er tilstede hele tiden - fx smerter i lænderyggen - eller hyppigt tilbagevendende som fx migræne. Hyppigst udløses kroniske smerter fra bevægeapparatet, oftest pga. en degenerativ lidelse. For nogle patienter med kroniske smerter vil smerteproblematikken være kompliceret af ledsagende og dominerende psykosociale problemstillinger, som kræver særlige behandlingsstrategier, og som har en anderledes prognose, den såkaldte komplekse kroniske smerte. 

 

Simple kroniske smerter 

Patienter med simple kroniske smerter kan have moderate til stærke smerter, men vil ikke have psykosocialt belastende ledsagefænomener. Et eksempel på simple smerter er smerter fra et led med artroseforandringer. Smerterne forbliver lokaliseret i eller omkring leddet, nattesøvnen er ikke forstyrret, og smerterne giver ikke anledning til væsentlige indskrænkninger i patientens daglige aktivitetsniveau. Der kan være behov for kontinuerlig behandling, men oftest vil behovsstyret analgetika være at foretrække for patienten.  

 

Komplekse kroniske smertetilstande 

Hvor den akutte eller kronisk simple smerte typisk er et symptom relateret til vævsskade, kan den komplekse kroniske smerte betragtes som en selvstændig tilstand - en sygdom i sig selv. Når en smertetilstand strækker sig ud over det forventelige, ikke reagerer på sædvanligvis velfungerende behandlingstiltag eller breder sig ud over det primære område, bør det overvejes, om patienten lider af en kompleks kronisk smertetilstand. Ved den kroniske komplekse smerte ses ofte en blanding af nociceptive og neuropatiske smertemekanismer, og der er ofte en væsentlig komponent af perifer og/eller central sensibilisering. Til det kroniske komplekse smertebillede føjer sig desuden ofte psykologiske, sociale og eksistentielle problemstillinger. Klinisk og diagnostisk er der ikke klare objektive kriterier for, hvornår en smerte er simpel kronisk og hvornår den kan betegnes som kronisk kompleks. Typiske eksempler på komplekse kroniske smertetilstande er udbredte muskelsmerter (generaliserede smerter i bevægeapparatet), følger efter piskesmældsskade (WAD - whiplash associated disorder), følger efter gentagne (ryg)kirurgiske indgreb, abdominale eller pelvine smerter mv. Med komplekse kroniske smerter følger der også en betydelig co-morbilitet i form af depression og angsttilstande, isolationstendens, hukommelses- og koncentrationsforstyrrelser, katastrofetanker samt udtalt forstyrrelse af nattesøvnen. 

 

Behandlingen af komplekse kroniske smertetilstande bør derfor foregå i tværfaglige behandlingsmiljøer, hvor man integrerer bio-psykosociale behandlingstiltag tilrettet den enkelte patients samlede situation. Det er langt de færreste af de kronisk smerteplagede, der er ramt af en kompleks smertetilstand, men de der er, er vanskelige at behandle og er meget ressourcekrævende, både sundheds- og socioøkonomisk set (mange indlæggelser, stort medicinforbrug, tab af arbejde m.v.). Sådanne patienter skal så tidligt som muligt henvises til integreret tværfaglig intervention på et smertecenter (2592) (2590) (5134)

Behandlingsvejledning

Smertebehandling har i årenes løb gennemgået et paradigmeskift fra at være monofaglige behandlinger med helt overvejende biologisk indgangsvinkel for forståelse og behandling af smerterne eller udelukkende opfattet som psykiatrisk lidelse til at være helhedsorienterede eller bio-psyko-sociale og foregå i integrerede tværfaglige miljøer. Ved at anskue den kroniske smertetilstand - enten biologisk eller psykologisk - risikerer man, at undervurdere den indflydelse de forskellige forhold har som medkomponenter i udvikling og fastholdelse af den kroniske smertetilstand. 

 

Patienter med kroniske smerter skal hjælpes til at erkende, at smerten er en kronisk tilstand og gennem accept (dvs. gennem psykologisk fleksibilitet) at forholde sig til tilstanden og håndtere denne og ved nyorientering gøres medansvarlig for rehabiliteringsprocessen med det mål at blive aktivt deltagende i eget liv. Disse processer støttes ved, at patienterne får undervisning, information, psykosocial støtte og revalidering samt nøje fastlagte medicineringsplaner, der mindsker risikoen for misbrug. Derfor bør komplekse kroniske smerter behandles i et tværfagligt miljø. 


Målene for behandlingerne er væsentligt anderledes end for både den akutte smerte og den simple kroniske smerte, hvor det primære mål er smertelindring. Målet for behandlingen af komplekse kroniske smerter er et så vidt muligt forbedret funktionsniveau og forbedret livskvalitet via accept af smerterne samt hensigtsmæssige mestringsstrategier (coping) i hverdagen. Behandlingsindsatsen er derfor en kombination af farmakologiske (typisk med adjuverende analgetika), edukative (læring om smertetilstanden og baggrunden herfor), psykologiske (stressreduktion samt redskaber til at fungere så godt som muligt på trods af smerter) metoder og endeligt en psykosocial indsats for at fastholde en tilknytning til arbejdsmarkedet, i de tilfælde hvor det er muligt. Det er væsentligt for både patienter og behandlere at forstå, at en sådan tilstand er et varigt eksistentielt vilkår, og at disse patienter trods et vellykket behandlingsforløb på et tværfagligt smertecenter, vil have behov for løbende opfølgning hos den praktiserende læge. Enkelte kan have behov for gentagne forløb på et tværfagligt smertecenter. 

 

Generel behandlingsstrategi 

 

Målet for den farmakologiske behandling skal være bedst mulig smertelindring, (ikke smertefrihed som sjældent opnås), og med en for patienten acceptabel balance mellem virkning og bivirkninger. 

 

Patienten med kroniske simple smerter kan have glæde af både paracetamol og NSAID, men vær opmærksom på risici ved anvendelse af NSAID; tilsammen bør patienten ikke anvende disse præparater i mere end 15 dage om måneden på grund af risiko for medicininduceret hovedpine (MOH). Enkelte patienter kan have glæde af opioider til simple kroniske smerter. I denne situation vil man typisk anvende korttidsvirkende opioider; behandlingen skal følges tæt, og forbruget må ikke eskalere. Heller ikke opioider må anvendes i over 15 dage om måneden af hensyn til MOH. Hvis en patient får behov for at tage opioider dagligt eller næsten dagligt, bør det overvejes enten at stoppe opioidbehandlingen eller at omlægge opioidbehandlingen til depotopioider. 

 

De analgetika, der primært anvendes ved behandling af kroniske komplekse smerter, er de sekundære analgetika, fx tricykliske antidepressiva eller gabapentin/ pregabalin. Se "Præparatvalg" nedenfor. 

 

Paracetamol og NSAID spiller en lille eller slet ingen rolle i behandlingen af kroniske komplekse smerter. Der bør udøves generel tilbageholdenhed med opioider til disse patienter. Opioider kan dog efter nøje overvåget og individuel titrering på specifik indikation anvendes til visse patienter med kroniske smertetilstande, enten alene eller i kombination med adjuverende analgetika. NSAID bør undgås som fast behandling ud over få uger og vil typisk kun være indiceret ved akutte smerter oven i en kronisk smerte - fx postoperativt. Vær opmærksom på kontraindikationerne og vær især tilbageholdende hos ældre. 

Præparatvalg

Kroniske smerter 

Paracetamol har ikke den samme problematiske bivirkningsprofil som NSAID, men klinisk tyder intet på, at fast behandling med paracetamol til kroniske komplekse smerter har nogen virkning. Simple kroniske smerter kan ofte lindres tilfredsstillende med paracetamol ved behov. 

 

NSAID har ingen plads i behandlingen af kroniske smerter, idet langtidsbehandling med NSAID frarådes pga. bivirkningsprofilen. NSAID kan være relevant i korte perioder, hvis der oven i den kroniske smerte, skulle opstå en akut smerte betinget af inflammation. 

 

Langvarig behandling med paracetamol og NSAID - også i doser, der ligger inden for det anbefalede - kan give anledning til udvikling af medicininduceret hovedpine (318362), og ikke kun hos hovedpinepatienter. Denne form for hovedpine vil forsvinde, når behandlingen med paracetamol og/eller NSAID ophører. 

 

Ved kroniske komplekse smerter herunder kroniske neuropatier, er førstevalg de tricykliske antidepressiva (amitriptylin, nortriptylin). Som andetvalg bør gabapentin forsøges med mindste mulige startdosis og optrapning over uger til effekt eller uacceptable bivirkninger. Alternativt kan antidepressiva af typen SNRI, fx venlafaxin eller duloxetin, eller det antikonvulsive pregabalin, forsøges. Et stort antal placebokontrollerede kliniske studier har vist effekt af disse præparater ved diabetisk polyneuropati og postherpetisk neuralgi, men da kroniske smertetilstande ofte har komponenter af både nociceptiv og neuropatisk karakter, kan disse adjuverende analgetika forsøges bredere anvendt end blot til de her nævnte smertetilstande. 

  • Antidepressiva
    Tricykliske antidepressiva er blandt de mest effektive præparater til behandling af kroniske smerter, men behandlingen er associeret med antikolinerge bivirkninger i form af mundtørhed, obstipation, urinretention og risiko for kardiale overledningsforstyrrelser. Inden behandlingsstart bør foreligge ekg mhp. eventuelle overledningsforstyrrelser og gentaget, hvis døgndosis overstiger 50 mg. Man anvender lavere døgndosis, end man gør i depressionsbehandlingen. Måling af serumkoncentrationer er kun relevant ved mistanke om toksicitet eller ved døgndoser over 50 mg.
    Startdosis for amitriptylin er 10 mg afhængig af alder og almentilstand, og behandlingen gives bedst til natten pga. præparatets sederende effekt. Derefter langsom øgning til terapeutisk døgndosis på 50-100 mg. Analgetisk effekt kan forventes inden for 4-8 dage og altså meget før forventet effekt på depressive tilstande. Forsigtig dosering tilrådes til ældre.
    Nortriptylin optrappes også fra 10 mg, men gives typisk om morgenen, idet nogle patienter føler en opkvikkende effekt af præparatet. Der bør inden behandlingsstart foreligge ekg.
    Amitriptylin og nortriptylin kan gives samtidigt, så evt. sedation fra amitriptylin kan modvirkes af nortriptylin. Når den samlede døgndosis for amitriptylin og nortriptylin overstiger 50 mg, anbefales nyt ekg og måling af den samlede plasmakoncentration af amitriptylin og nortriptylin.
    Ved svigt i behandlingen med tricykliske antidepressiva kan man overveje antidepressiva af SNRI-gruppen (venlafaxin, duloxetin). SSRI-præparater er sjældent tilstrækkeligt effektive i smertebehandlingen og anvendes kun til kroniske smertepatienter ved ledsagende depression. Man bør være opmærksom på risiko for udvikling af serotonergt syndrom ved samtidig behandling med antidepressiva og tramadol.
  • Antiepileptika
    Startdosis for gabapentin til patienter med normal nyrefunktion er 300 mg x 1 dgl. i 3 dage, derefter 300 mg x 2 dgl. i 3 dage, og herefter fortsat gradvis øgning med 300 mg hver 3. dag til slutdosis på 600-900 mg x 3-4 dgl. Som tredjevalg efter tricykliske antidepressiva og gabapentin kan forsøges pregabalin med startdosis 25-75 mg dgl., og derefter gradvis øgning med 75 mg hver 3.-5. dag til højst 600 mg i døgnet fordelt på 2 doser. Gabapentinoiderne (gabapentin og pregabalin) kan have bivirkninger i form af sedation, svimmelhed og på lidt længere sigt vægtøgning.
    Samtidig behandling med tricykliske antidepressiva og gabapentin eller pregabalin kan med fordel forsøges. Virkningsmekanismerne er forskellige, og man kan derfor forvente optimeret smertelindring ved at kombinere behandlingen. Hvis der er indikation for behandling med opioider, kan dette tillægges behandlingen med tricykliske og/eller gabapentin/pregabalin.
  • Opioder
    Når opioider tages i anvendelse til kroniske smertepatienter, bør patienten behandles med et langtidsvirkende opioid; døgndosis startes så lavt som muligt, eller svarende til den gennemsnitlige samlede døgndosis i den sidste uges tid, og dosis fordeles i 2-3 ens doser jævnt fordelt over døgnet. Der startes typisk med depotmorphin 5-10 mg x 2-3 dgl., og patienten følges tæt mht. effekt og bivirkninger. Der er principielt ikke en maksimal dosis for brug af opioider, men døgndoser over 100 mg morphin eller morphinækvivalenter hos kroniske smertepatienter bør være undtagelsen. Patienter i langvarig opioidbehandling kan få problemer som kognitiv dysfunktion, addiktion, opioidsensibilisering og kan risikere at udvikle tolerans. Administrationsmåden er primært oral, men for udvalgte patienter kan transdermal administration være at foretrække. Intravenøs, subkutan, intramuskulær eller rektal administration bør så vidt muligt undgås, da risikoen for udvikling af tolerans og abstinenssymptomer er udtalte ved disse typer af behandling (5135).

    Hvis virkningsvarigheden af et depotopioid er kortere end doseringsintervallet, opstår der behandlingssvigt mellem doserne, hvilket kan udløse gennembrudssmerter. Der kan også opstå abstinenssymptomer og abstinenssmerter i timerne op til doseringstidspunktet. Det er derfor vigtigt at spørge patienten, om han/hun kan mærke, når en dosis begynder at virke og igen aftager, inden næste dosis er berammet. Hvis dette er tilfældet, opdeles døgndoserne i flere doser, alternativt kan døgndosis øges. Princippet i behandlingen med depotopioider er, at den skal være kontinuerlig, således at plasmakoncentrationen holdes jævn over hele døgnet. Under observation kan patienten herefter titreres, til der opnås en for patienten god balance mellem effekt og bivirkninger. Hvis effekten er utilstrækkelig på korrekt indikation, eller der opstår uacceptable bivirkninger, kan det overvejes at skifte til andet langtidsvirkende opioid (opioidrotation).

    Det gælder generelt for patienter i langtidsbehandling, at p.n. administration bør undgås, idet risikoen for misbrug og tolerans sandsynligvis stiger ved disse behandlingsregimer. For visse typer af kroniske smertetilstande kan oral p.n. dosering med korttidsvirkende opioid dog anbefales, typisk ved mere dynamisk betingede smertetilstande, fx osteoporotiske sammenfald i columna med primært belastnings- og aktivitetsudløste smerter, eller hvis der er tale om en blandet akut og kronisk smertetilstand, som det fx ses ved kronisk pankreatit. Hvis der anvendes korttidsvirkende opioider, bør forbruget monitoreres tæt og må ikke eskalere.

    Der er ved behandling med opioider altid risiko for udvikling af afhængighed. Efter kortere tids behandling - få uger - vil de fleste patienter have udviklet fysisk afhængighed, hvilket typisk viser sig ved flere smerter, indre uro og svedeture, når der bliver for langt mellem de daglige doser eller i forbindelse med nedtrapning. En mindre del af kroniske smertepatienter udvikler psykisk afhængighed og vil være i risiko for at blive misbrugere. Patienter med fysisk afhængighed er lette at hjælpe ud af deres opioidbehandling med støtte og forsikring om, at abstinenserne er ufarlige og kortvarige, hvorimod patienter med et psykisk afhængighedsforhold til opioiderne kan have behov for specialiseret hjælp i et misbrugscenter.

    Buprenorphin, som er en blandet agonist-antagonist, har i de doser, der anvendes til smertebehandling, ren agonistvirkning. I behandling af misbrugspatienter kan den antagonistiske virkning udnyttes ved at administrere så høje doser, at et sidemisbrug af opioider bliver uinteressant.
    Naloxon er en ren antagonist og bliver brugt til at modvirke akutte opioidbivirkninger som respirationsdepression og sedation. Naloxon er markedsført i kombination med oxycodon og er formuleret således, at det frigøres langsomt og systemisk optræder i så lav en koncentration, at det alene får en perifer antagonistisk (anti-obstiperende) effekt og ikke modvirker opioidets centraludløste analgetiske virkning.
    Naloxegol er en opioidantagonist, der ikke passerer blod-hjernebarrieren, og som kan bruges til patienter med opioidinduceret obstipation, når andre laksantia uden held har været forsøgt. Endvidere er der markedsført en ren perifer opioidantagonist ( methylnaltrexon). Begge præparater anvendes til at modvirke opioidinduceret obstipation og dysfunktion af tarmen. Methylnaltrexon gives subkutant, og indikationen er hårdnakket obstipation hos cancerpatienter, hvor anden behandling med laksantia ikke har haft den ønskede effekt.

    Når det drejer sig om patienter med kroniske smerter, skal man generelt sikre sig, at der er god effekt af opioidbehandlingen, før man begynder at behandle eventuelle bivirkninger, også obstipation. Hvis patient og behandler er i tvivl om, hvor godt opioidbehandlingen virker, er en reduktion af opioidet den eneste måde at undersøge dette på. Obstipationen vil reduceres og måske gå helt over ved dosisreduktion og i sidste ende udtrapning.

    Medicintilskud. Der er generelt (automatisk) tilskud til tramadol (undtaget enkelte dyre depotformuleringer), morphin, oxycodon (undtaget kombination med naloxon) og methadon. Patientens muligheder for at få tilskud til anden opioidbehandling er indrettet således, at patienten skal have været forsøgt lindret med tramadol, depot-morphin, depot-oxycodon eller methadon, inden der kan opnås tilskud til de øvrige opioider. Der skal typisk have været afprøvet to eller flere af disse præparater, før en ansøgning om enkelttilskud vil gå igennem. Patienter med neuropatiske smerter skal også have afprøvet behandling med TCA, gabapentin og pregabalin.

 

For kroniske smertetilstande med tilbagevendende akutte smerter, fx kronisk pancreatitis eller osteoporose med sammenfald af ryghvirvler oven i den konstante kroniske smerte kan der være behov for at kombinere principperne for behandling af de kroniske og de akutte smerter. Der kan i disse tilfælde være god indikation for oven i behandlingen med depot-opioider at tillægge korttidsvirkende opioider og paracetamol samt NSAID i kortere perioder. Hvis patienten ikke allerede er i behandling med gabapentin, kan dette med fordel anvendes i perioderne med akutte smerter, oven i den øvrige behandling. Dosis for gabapentin er da 300 mg x 3-4 uden optrapning. 

 

Kroniske smerter svinger meget i intensitet. De kan provokeres, som hvis en patient med kroniske rygsmerter forårsgraver sin have, men intensiteten svinger også spontant. Det er psykologisk meget belastende for smertepatienter, at de aldrig på forhånd ved, hvordan de har det "om lidt". Der er gode og dårlige perioder, og svingningerne kan være af kortere (timer/dage) eller af længere varighed (uger/måneder). Det er meget vigtigt, at både patienter og behandlere gør sig klart, om en eksacerbation er et udsving i den kroniske smertetilstand eller en akut smerte i den kroniske som nævnt ovenfor. En variation i den kroniske smerte er ikke akut smerte og skal ikke behandles med korttidsvirkende smerter. Patienten skal i stedet beroliges med, at det er ubehageligt med den øgede smerte, men at der er ikke fare på færde. 

 

Centrale neuropatiske smerter 

Central neuropatisk smerte efter apopleksi eller rygmarvslæsioner er meget vanskelig at smertelindre, men kan forsøges behandlet med tricykliske antidepressiva, gabapentin / pregabalin eller lamotrigin


Trigeminusneuralgi 

Ved trigeminusneuralgi er carbamazepin og oxcarbazepin første- og andetvalg (ikke-godkendt indikation for oxcarbazepin). Ved utilstrækkelig behandlingseffekt eller uacceptable bivirkninger kan som alternativ forsøges behandling med gabapentin, pregabalin eller lamotrigin (ikke-godkendt indikation). Behandling af trigeminusneuralgi er en specialistopgave, og alle patienter mistænkt for trigeminusneuralgi bør vurderes af en speciallæge i neurologi (5136)

 

Medicinsk cannabis 

Behandling med medicinsk cannabis er fra 1. januar 2018 lovliggjort for visse typer af smerter (3224). Det drejer sig om neuropatiske smerter, smerter ved multipel sklerose og rygmarvsskader. Se endvidere Medicinsk cannabis

Af vejledningen fremgår det, at det kan være relevant at behandle neuropatiske smerter med medicinsk cannabis, idet medicinsk cannabis kan have en svag analgetisk virkning ved både perifere og centrale neuropatiske smerter. Af vejledningen fremgår endvidere at behandling af generaliserede smerter i bevægeapparatet, smerter ved slidgigt, smerter ved inflammatoriske ledsygdomme og smerter ved osteoporose ikke vurderes relevant at behandle med medicinsk cannabis på grund af manglende evidens herfor.  

Rygning af cannabis frarådes generelt.  

Indtil yderligere viden foreligger anbefales monitorering af levertal ved behandling med CBD holdige præparater. 

 

De 2 vigtigste cannabinoider er delta-9-tetrahydrocannabinol/dronabinol (THC) og cannabidiol (CBD).  

THC er en partiel agonist til cannabinoid receptor 1 og 2 (CB1 og CB2). CB1 receptorer findes overvejende i nervevæv, hvorimod CB2 receptorer primært findes i immunsystemet (milt, lymfeknuder og cirkulerende lymfocytter/neurofile). Der er evidens for, at THC kan have effekt på neuropatiske smerter, dog er kvaliteten af studierne generelt lav. Der er kun få studier, der har undersøgt effekten på andre smertetyper. Der findes kun enkelte komparative studier, men generelt vurderes det, at den smertestillende effekt af THC ikke er bedre end traditionelle analgetika (5132).  

CBD har lav affinitet for CB1 og CB2 receptorerne, men kan modulere cannabinoid systemet indirekte via en inhibering af re-uptake af endocannabinoiderne. CBD har primært anticonvulsiv og antiinflammatorisk virkning. 

 

Ved behandling med medicinsk cannabis er der skærpet indberetningspligt af bivirkninger.  

Hyppigste bivirkninger: Træthed og svimmelhed. 

Lettere psykiske bivirkninger kan forekomme (1-10%): Eufori, depression, dissociative forstyrrelser, desorientering. 

Sværere psykiske bivirkninger ses sjældent (0,1-1%): Hallucinationer, sanseforstyrrelser, vrangforestillinger, selvmordstanker.  

Der er fortsat sparsom viden om sikkerheden ved langvarig brug - men påvirkning af koncentration og indlæringsevne kan ikke udelukkes. 

 

Ved behandling med THC-holdige præparater under forsøgsordningen med medicinsk cannabis anbefaler Styrelsen for Patientsikkerhed til, at der nedlægges kørselsforbud i hele behandlingsperioden (4936).  

Referencer

2590. Werner M, Finnerup N, Arendt-Nielsen. Smerter- bagrund, evidens, behandling; Kap 25: Den kroniske smerte-patient. Del V: Kronisk smerte. FADL's Forlag. 2019; 4. udgave:278-509, https://fadlforlag.dk/produkt/smerter-4-udgave/ (Lokaliseret 4. august 2020)

 

2592. Sundhedsstyrelsen. National klinisk retningslinje for udredning og behandling samt rehabilitering af patienter med generaliserede smerter i bevægeappararet. 2018; , https://www.sst.dk/-/media/Udgivelser/2018/NKR-generaliserede-smerter/National-klinisk-retningslinje-for-generaliserede-smerter-i-bev%C3%A6geapparatet.ashx?la=da&hash=46180B540FEE93BEF396ECC2DF636CBABB785F6F (Lokaliseret 11. juli 2019)

 

3224. retsinformation.dk. Vejledning om lægers behandling af patienter med medicinsk cannabis omfattet af forsøgsordningen. VEJ nr 9000 af 21/12/2017. 2017; , https://www.retsinformation.dk/Forms/R0710.aspx?id=196792 (Lokaliseret 20. februar 2018)

 

4936. Styrelsen for Patientsikkerhed. Vejledning om helbredskrav til kørekort. Styrelsen for Patientsikkerhed. 2017; 1, https://stps.dk/da/udgivelser/2017/vejledning-om-helbredskrav-til-koerekort/~/media/9BE267FAC6AE4BE3ABB93FAA6E7C2347.ashx (Lokaliseret 4. maj 2020)

 

5136. Stine Maarbjerg, Giulia Di Stefano, Lars Bendtsen et al. Trigeminal neuralgia - diagnosis and treatment. Cephalalgia. 2017; 37(7):648-57, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28076964/ (Lokaliseret 4. august 2020)

 

5134. Andrew S C Rice, Blair H Smith, Fiona M Blyth. Pain and the global burden of disease. Pain. 2016; 157(4):791-6, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26670465/ (Lokaliseret 4. august 2020)

 

5132. Penny F Whiting, Robert F Wolff, Sohan Deshpande et al. Cannabinoids for Medical Use: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2015; 313(24):2456-73, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26103030/ (Lokaliseret 4. august 2020)

 

5135. Chi Wai Cheung, Qiu Qiu, Siu-Wai Choi. Chronic opioid therapy for chronic non-cancer pain: a review and comparison of treatment guidelines. Pain Physician. 2014; 17(5):401-14